临床上多种血栓栓塞、缺血性疾病如肺血栓栓塞症（ＰＴＥ）、深静脉血栓形成（ＤＶＴ）、冠心病、脑卒中、周围血管病、血管炎、高血压、风心病换瓣术后、弥散性血管内凝血、抗磷脂抗体综合征、遗传性易栓症、肾病综合征、血液透析及许多外科手术前后等均需要应用抗凝药物来防治血栓栓塞形成和／或复发。近年来笔者经常遇到抗凝药物应用不当导致血栓栓塞复发加重、皮肤黏膜出血、甚至猝死的病例。因此正确使用抗凝药物十分重要，下面就国内外这方面的认识作一介绍。
一、肝素
１、普通肝素（ＵＨ） ＵＨ由猪肠黏膜或牛肺组织纯化制得，是抗凝血酶Ⅲ（ＡＴ－Ⅲ）的辅因子，可与ＡＴ－Ⅲ分子中的赖氨酸残基结合而改变其构形，提高其生物活性。变构后的ＡＴ－Ⅲ可与凝血因子Ⅱａ（凝血酶）、Ⅸａ、Ⅹａ、ⅩＩａ、Ⅻａ结合成复合物使其无活性而起到抗凝作用，因此ＵＨ对凝血的三个阶段都有抑制作用，但不能溶解已形成的血栓。
ＵＨ口服在消化道内不能吸收，皮下注射５０００ ＩＵ／１２ｈ，生物利用度２０％～３０％，剂量增加，生物利用度亦随之增加。静脉注射可即刻发挥抗凝作用。血浆半衰期１．５ｈ，抗凝作用可持续４～６ｈ，能与多种血浆蛋白结合而失活，由肾排泄。不能通过胎盘，可在妊娠期使用。
应用ＵＨ时应注意是否存在抗凝禁忌证，剂量宜个体化，以使活化部分凝血活酶时间（ＡＰＰＴ）延长至正常对照值的１．５～２．５倍为宜。ＰＴＥ和ＤＶＴ通常采用静脉输注，有条件者最好采用微量泵持续静脉泵入，开始１０００ ＩＵ／ｈ，以后根据ＡＰＴＴ再作调整，持续时间７～１０天。
ＵＨ的主要副作用是出血，多由过量所致，轻者皮肤黏膜出血，重者可致胃肠道甚至颅内出血，应立即停用ＵＨ，同时给予拮抗剂鱼精蛋白中和，剂量同末次ＵＨ用量。急性肝素过敏反应见于应用ＵＨ ５～１０ ｍｉｎ内，患者突发寒颤、发热、心悸、恶心、血压下降，也可出现哮喘、荨麻疹和呼吸窘迫，宜立即停用ＵＨ，并予抗过敏治疗。其它尚有肝素相关性血小板减少（ＨＩＴ）、骨质疏松、嗜酸性粒细胞增多等。
２、低分子量肝素（ＬＭＷＨ） ＬＭＷＨ是由ＵＨ经过解聚和分离所得的低分子量肝素片断，不能灭活因子Ⅱａ，但可灭活因子Ⅹａ，因此抗Ⅹａ因子：抗Ⅱａ因子比例增大。目前常用的有低分子量肝素钙和低分子量肝素钠。和ＵＨ相比，ＬＭＷＨ具有皮下注射吸收完全，生物利用度高（＞８０％），半衰期较长，副作用小和一般不需要实验室监测凝血指标等优点，疗效至少和ＵＨ相似，因此目前临床上应用渐多，有取代ＵＨ的趋势。应用ＬＭＷＨ时应注意有无抗凝禁忌证，妊娠期妇女亦可使用。由于不同厂家生产的低分子量肝素用不同的单位系统，而且有不同的规格，故使用前应仔细阅读说明书。
ＬＭＷＨ的主要副作用有出血，注射部位淤点、淤斑，血小板减少等，一般不需特殊处理，ＬＭＷＨ减量即可，严重者可用拮抗剂鱼精蛋白中和。
３、戊聚糖钠 是一种新的选择性Ⅹａ因子抑制剂，其最具优势的地方是临床使用方便，每天固定剂量皮下注射一次，无需根据体重计算用量。有关戊聚糖钠治疗血栓栓塞性疾病的大规模临床研究正在进行中，初步的研究结果显示戊聚糖钠在某些方面优于ＬＭＷＨ。
二、维生素Ｋ拮抗剂
目前临床上最常用的是华法林，偶有应用新抗凝。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝中合成为无生物活性的前体，需经Ｖｉｔ Ｋ羟基化才具有生物活性。华法林可抑制此羟基化，从而发挥抗凝作用。另一方面，人体天然抗凝物质蛋白Ｃ（ＰＣ）及其辅因子蛋白Ｓ（ＰＳ）也在肝中合成为无活性前体，羟基化才具有生物活性，也依赖Ｖｉｔ Ｋ。ＰＣ、ＰＳ、凝血酶、血栓调节蛋白的相互作用抑制活化凝血因子Ⅴａ、Ⅷａ而抗凝。华法林抑制此羟基化，使ＰＣ、ＰＳ无抗凝活性而促凝。
华法林口服后很快自肠道吸收，９０％与血浆蛋白结合，游离型才有生物活性。于肝中被细胞色素Ｐ４５０酶系代谢，代谢产物与葡萄糖醛酸结合由尿和粪便排出。半衰期３５～４５ｈ，用药后２０～３０ｈ显效，３～５天后达最大抗凝效果。停药后抗凝作用可持续４～５天。可通过胎盘产生致畸作用，因此不宜用于孕妇。
临床上有些药物可影响华法林的抗凝作用。具有增强华法林抗凝作用的有广谱抗生素（２、３代头孢菌素、大环内酯类、喹诺酮类等）、氟康唑、阿司匹林、非类固醇类抗炎药、西咪替丁、奥美拉唑、胺碘酮、异烟肼、甲硝唑、别嘌呤醇、甲状腺素、双氢克尿塞等。具有抑制华法林抗凝作用的有巴比妥类、利福平、口服避孕药、 Ｖｉｔ Ｋ、糖皮质激素、安体舒通、乙醇等。
由于华法林起效缓慢，且有一过性促凝作用，因此临床上一般在开始应用ＵＨ／ＬＭＷＨ后的第２～３天内加用口服华法林（一般开始３ ｍｇ／天），二者至少重叠应用４～５天，当连续二天测定的国际标准化比值（ＩＮＲ）为２～３或凝血酶原时间（ＰＴ）为正常对照值的１．５～２．５倍时停用ＵＨ／ＬＭＷＨ，单独口服华法林维持治疗，以后每月门诊复查一次。维持时间视基础疾病而定，短则３～６个月，长则一年以上甚至终生。近年来，国外也有学者主张长期应用较小剂量的华法林，使ＩＮＲ保持在１．５～２．０，认为其效果不次于ＩＮＲ２～３者，但出血副作用减少。
华法林最常见的副作用是出血，如皮肤出血、鼻衄、牙龈出血、胃肠道出血等，重者可有脑出血。一般ＩＮＲ２～３很少有临床重要出血。ＩＮＲ稍高而无出血，华法林可减量或继续观察。如有明显皮肤黏膜出血，应停用华法林。严重出血者不仅立即停用华法林，还应同时酌情给予ＶｉｔＫ１、新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物等。
三、直接凝血酶抑制剂
近年国外研究开发出了一种新的口服抗凝药——西美加群（Ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａｎ），该药的作用机制是直接抑制凝血酶的活性，从而发挥抗凝作用。初步的临床研究显示，该药在降低房颤患者发生缺血性脑卒中和其它体循环栓塞事件危险性方面，在预防膝关节置换术后静脉血栓栓塞方面的疗效至少等同于或优于合适剂量的华法林，且出血发生率较低，不与食物和其它药物发生相互作用，不需密切实验室监测等，具有良好的应用前景。进一步的临床研究尚在进行中。
四、抗血小板药
常用的有阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷等。阿司匹林可抑制血小板环氧化酶，减少血栓素Ａ２的生成，从而阻抑血小板的聚集。常用量１００～３２５ｍｇ／天。常见的副作用是胃肠道反应，偶尔可有皮肤黏膜出血和过敏反应。噻氯匹定、氯吡格雷可选择性抑制二磷酸腺苷（ＡＤＰ）与它的血小板受体的结合及继发的ＡＤＰ介导的糖蛋白Ⅱｂ－Ⅲａ复合物的活化，从而抑制血小板聚集。噻氯匹定的常用量为０．２５，每天１～２次；氯吡格雷的推荐剂量为７５ ｍｇ，每天一次。二者的主要不良反应是白细胞减少、胃肠道反应、皮肤黏膜出血、皮疹等。比较而言，氯吡格雷起效较快，副作用较少，近年来有取代噻氯匹定的趋势。
目前抗血小板药较多用于冠心病、脑卒中、血管炎、高血压、周围血管病等，一般认为不能满足ＰＴＥ、ＤＶＴ的抗凝要求。临床上应用这类药物时，宜注意避免与ＵＨ／ＬＭＷＨ、华法林、非类固醇类抗炎药合用，活动性胃肠出血、严重肝功能障碍、孕妇、哺乳期妇女禁用，肾功能不全者减量。
高元明 商鸣宇 张向峰
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